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2025年1月13日，國家藥監(jiān)局核查中心重磅發(fā)布《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)檢查指南》（以下簡稱《指南》），這一指南為細胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域帶來了重要的規(guī)范與指引。一方面，它為細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供了明確的操作規(guī)范和標準，有助于企業(yè)提高生產(chǎn)管理水平和產(chǎn)品質(zhì)量；另一方面，也為監(jiān)管部門提供了科學、規(guī)范的檢查依據(jù)，使市場監(jiān)管更具針對性和有效性。
《指南》從質(zhì)量管理、廠房與設(shè)施設(shè)備、物料及產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、包裝和標簽、產(chǎn)品追溯系統(tǒng)、供者材料與醫(yī)療機構(gòu)管理幾個方面都進行了細致且嚴格的規(guī)范。下文將圍繞細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及控制、質(zhì)量控制的相關(guān)條例展開解讀，并為生產(chǎn)企業(yè)提供泰林系統(tǒng)解決方案，助力企業(yè)更好地理解和應(yīng)用《指南》。
生產(chǎn)工藝及控制
《指南》中列舉了2種細胞產(chǎn)品生產(chǎn)流程示意圖，但不同細胞治療產(chǎn)品工藝存在差異，檢查員應(yīng)按照注冊批準證明文件批準的工藝開展檢查。需強調(diào)的是，細胞治療產(chǎn)品為無菌生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)的無菌保證及控制尤其重要。同時，生產(chǎn)過程用到大量一次性無菌耗材，關(guān)鍵耗材使用前應(yīng)確認其完整性，并關(guān)注對耗材可見異物的控制措施。
隔離器是細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的常見設(shè)備，是無菌生產(chǎn)的必要條件，《指南》中對隔離器的要求主要包括以下幾個方面：
1、設(shè)備構(gòu)成與內(nèi)部環(huán)境：一般含操作艙和傳遞艙；隔離器內(nèi)部環(huán)境應(yīng)達到A級潔凈度級別，關(guān)鍵區(qū)域有初始氣流保護；
2、性能確認：需對隔離器性能進行確認，確認狀態(tài)應(yīng)與實際生產(chǎn)工藝需求相符合；
3、環(huán)境監(jiān)測：制定環(huán)境監(jiān)測措施，操作艙體內(nèi)實現(xiàn)在線監(jiān)測，監(jiān)測有記錄并可追溯；
4、清潔消毒與檢查：每批次生產(chǎn)前，對隔離器內(nèi)艙體進行消毒和清潔；定期檢查隔離器的密封完整性；按要求進行手套完整性測試；關(guān)注批次間切換的防污染措施及有效性評估；
5、無菌狀態(tài)維持時長：應(yīng)確認隔離器的無菌狀態(tài)維持時長。
細胞制備隔離器
泰林細胞制備隔離器是專門用于細胞產(chǎn)品制備，并滿足GMP無菌化生產(chǎn)要求的密閉式集成化操作系統(tǒng)，可代替?zhèn)鹘y(tǒng)GMP實驗室，集成細胞分離、激活、修飾、擴增、觀察、收集分裝等功能設(shè)備，并為細胞產(chǎn)品提供持續(xù)的無菌操作環(huán)境。包括全過程A級潔凈環(huán)境、一鍵式正負壓操作模式切換、全方位H2O2消毒、數(shù)據(jù)實時監(jiān)控可追溯、21天長時間無菌環(huán)境維持等功能，可完美適配《指南》要求。
蜂巢培養(yǎng)箱是由蜂巢式多工位模塊和配套的培養(yǎng)箱組成，為細胞培養(yǎng)的常用設(shè)備，在《指南》中也有較詳細的闡述，主要包括設(shè)備構(gòu)成與內(nèi)部環(huán)境要求、設(shè)備電源要求、氣源要求、參數(shù)和性能的確認等。
蜂巢式細胞培養(yǎng)系統(tǒng)
泰林蜂巢式細胞培養(yǎng)系統(tǒng)滿足GMP無菌化生產(chǎn)要求，為細胞產(chǎn)品提供高智能化持續(xù)的無菌培養(yǎng)環(huán)境。蜂巢式細胞培養(yǎng)系統(tǒng)為轉(zhuǎn)運升降小車和蜂巢式細胞培養(yǎng)站組合，可滿足大規(guī)模、多樣本量的細胞培養(yǎng)要求。泰林蜂巢式培養(yǎng)箱箱門為充氣密封形式，對接滅菌采用VHP自動滅菌，培養(yǎng)過程可直接觀察，方形培養(yǎng)箱可實現(xiàn)高空間利用率；配備轉(zhuǎn)運小車一鍵升降靈活對接，保障全流程無菌。此外，該系統(tǒng)滿足系統(tǒng)控制和環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)實時記錄并儲存、生產(chǎn)培養(yǎng)全過程的數(shù)據(jù)可追溯、識別每個獨立培養(yǎng)單元并可進行批次管理等功能。
泰林細胞制備隔離器與蜂巢式細胞培養(yǎng)系統(tǒng)組合為泰林細胞制備工作站，專用于細胞產(chǎn)品的培養(yǎng)和制備，符合中國GMP細胞治療產(chǎn)品的附錄、中國GMP無菌產(chǎn)品生產(chǎn)、中國細胞治療產(chǎn)品研究與技術(shù)評價指導原則、FDA/EMA/NMPA和ISO/PDA/USA/中國藥典等法規(guī)的要求。
質(zhì)量控制
細胞治療產(chǎn)品是一類“活細胞藥物”，具有起始細胞來源及類型多樣、批次規(guī)模小、全程無菌生產(chǎn)、最終制劑成品批量小、臨床使用需求急迫等特點，故細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量特征有別于其他化學藥品和生物制品。
無菌檢查是細胞治療產(chǎn)品的必要質(zhì)量檢驗項目，其主要檢測方法包括藥典法、ATP生物發(fā)光法、固相細胞術(shù)和呼吸信號法等?！?/span>9406細胞類制品微生物檢查指導原則》中指出，由于細胞治療產(chǎn)品的特殊性，在風險評估的基礎(chǔ)上有條件地采用快速微生物檢查法替代經(jīng)典無菌檢查法（藥典法）已成為安全性質(zhì)控的必要手段，該指導原則也將呼吸信號法作為快速微生物檢查的推薦方法。
無菌檢查隔離器
無菌檢查隔離器可為無菌操作提供GMP A級環(huán)境，最大程度減少微生物污染風險。泰林新一代隔離器產(chǎn)品—TECHLEAD?CST系列無菌隔離器，采用全新一代VHPS滅菌技術(shù)，實現(xiàn)過氧化氫濃度和飽和度可控，縮短了傳遞艙和操作艙滅菌時間，創(chuàng)造持續(xù)的GMP A級潔凈環(huán)境；優(yōu)化氣流處理系統(tǒng)設(shè)計，排殘時間縮短；依據(jù)GAMP5指南設(shè)計的智能化控制系統(tǒng)，新增多項監(jiān)測參數(shù)，具有多級定制化權(quán)限控制；可集成如快速滅菌傳遞艙、集菌儀等功能模塊和配置。符合中國GMP和中國藥典以及EUGMP/FDA cGMP/USP-NF要求。
全自動無菌檢查培養(yǎng)系統(tǒng)
泰林全自動無菌檢查培養(yǎng)系統(tǒng)，基于呼吸信號法，是細胞制品快速無菌檢查的不二之選。該系統(tǒng)可實時監(jiān)測培養(yǎng)器底部感應(yīng)器顏色的變化（由微生物代謝產(chǎn)生的CO2引起），計算機系統(tǒng)進行分析并轉(zhuǎn)換為生長信號，采用專用算法來判斷無菌檢查結(jié)果。該系統(tǒng)最快可在8小時內(nèi)獲得陽性判讀結(jié)果；支持直接接種法和薄膜過濾法；2~3個培養(yǎng)室，具有單獨控溫模塊；針對含抗生素類檢品提供專用培養(yǎng)瓶以有效避免假陰性風險。符合中國藥典<9406>細胞類制品微生物檢查指導原則和USP/EP/FDA相關(guān)法規(guī)要求。
總結(jié)
《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)檢查指南》的正式發(fā)布，無疑是細胞治療領(lǐng)域的一個重要里程碑，它為整個行業(yè)筑牢了規(guī)范基石，從生產(chǎn)到質(zhì)量把控，全方位引領(lǐng)著細胞治療產(chǎn)品行業(yè)走向標準化、科學化。而泰林的一系列系統(tǒng)解決方案都精準契合《指南》要求，為細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)提供了有力支持，助力企業(yè)在滿足法規(guī)標準的同時，不斷提升產(chǎn)品質(zhì)量與生產(chǎn)效率，共同推動細胞治療產(chǎn)品行業(yè)穩(wěn)健前行。